В новой части франшизы постапокалиптическая вселенная Fallout расширяется до Невады. В роли курьера, которого таинственный человек в клетчатом костюме когда-то оставил умирать, игрок теперь должен отправиться на поиски нападавшего и раскрыть секреты загадочного правителя Нью-Вегаса.
Fallout: New Vegas играется идентично Fallout 3 с некоторыми дополнительными улучшениями, включая следующее: настраиваемые приспособления для оружия, такие как расширенные обоймы и прицелы, специальные боеприпасы, особые атаки в режиме VATS для всех видов оружия и дополнительные опции диалога, основанные на статистике игрока. Теперь вы можете целиться с помощью прицела, а не просто приближать камеру.
Возможности настройки персонажа практически те же, что и в Fallout 3. После того, как Док Митчелл вернет вас из пустыни и приведет в порядок, он спросит, как вас зовут, а затем даст вам Отражение. Отражение - это зеркало, которое позволит вам выбрать свою расу, особенности лица и возраст. После того, как ваш персонаж вам понравится, Митчелл проводит вас к тестеру жизненной силы Vit-O-Matic, который позволит вам назначить СПЕЦИАЛЬНЫЕ очки персонажа. В игре также появилось колесо-компаньонов, с помощью которого вы можете отдавать различные команды каждому из своих спутников, например, как далеко они должны следовать за вами и их тактику боя.
Fallout 3 защищал жизни персонажей, связанных с сюжетом, заставляя их терять сознание, а не умирать. New Vegas полностью избавился от этого (из 2200 NPC в игре есть только один взрослый, которого нельзя убить, хотя дети по-прежнему неуязвимы). Теперь игроки могут завершить игру, убив всех неигровых персонажей, представленных в игре, или пройти всю игру как пацифист.