Действие игры Metro 2033 происходит в Москве в 2033 году после атомной войны, произошедшей двумя десятилетиями ранее, которая почти уничтожила человечество и превратила поверхность Земли в ядовитую пустошь. Единственные выжившие в результате трагического происшествия укрылись в железнодорожных туннелях под Москвой. Станции превращены во временные городки, и жители живут своей повседневной жизнью в страхе перед существами, которые прячутся на поверхности и в туннелях.
Главный герой Metro 2033 - молодой человек по имени Артем. Когда он впервые познакомится с ужасающими монстрами, которые скрываются в метро и на улицах Москвы, ему также сообщат, что существует недавно обнаруженная порода мутантов, которые угрожают родной станции Артема. Беспокойство за безопасность своей родной станции заставляет его отправиться в путешествие, чтобы выполнить задание, данное ему его другом Хантером. В ходе задания Артем проходит через систему туннелей, чтобы добраться до Полиса, другой человеческой станции, и предупредить их об угрозе. В некоторых случаях Артему также приходится подниматься на поверхность. Если Артему удастся добраться до места назначения, он также надеется, что Полис поможет ему защитить его родную станцию.
У Артема есть фонарик, позволяющий видеть слишком темные участки, являющийся неотъемлемой частью большинства игр в жанре survival horror. В игре также есть возможности скрытности. Игрок может стрелять или гасить источники света, чтобы незаметно приблизиться к противнику и атаковать с более выгодной позиции или вообще избежать встречи с врагом. Метательные ножи, пневматическое оружие, оружие с глушителем и ваш собственный стандартный нож помогут вам бесшумно расправляться с врагами. Очки ночного видения можно приобрести в различных местах на протяжении всей игры, чтобы помочь игроку с большей легкостью передвигаться в полной темноте, не прибегая ни к фонарику, ни к зажигалке, что повышает вероятность обнаружения.