S.T.A.L.K.E.R.: Зов Припяти является прямым продолжением Shadow of Chernobyl. События в игре разворачиваются вскоре после того, как Стрелок отключает Выжигатель мозгов, после чего большое количество сталкеров пробирается в центр Зоны.
Украинская армия начинает операцию "Фарватер", в ходе которой в Зону были направлены несколько ультрасовременных вертолетов, чтобы взять под контроль Припять и Чернобыльскую атомную электростанцию. Цель операции - создать плацдарм в регионе, чтобы позже начать полномасштабное вторжение. Несмотря на тщательное планирование, операция катастрофически провалилась, поскольку связь с экипажами вертолетов была утеряна.
Александр Дегтярев из Украинской секретной службы (USPS) отправляется в Зону под видом простого сталкера. Его миссия состоит в том, чтобы выяснить, что случилось с вертолетами и выжил ли кто-нибудь из пилотов.
Третья часть франшизы переносит игрока в постапокалиптическую область, известную как Зона. У игрока будет возможность найти лучшее оружие, броню и артефакты, убивать мутировавших людей и животных, а также поддерживать или противостоять фракциям по своему выбору в ходе игры.
S.T.A.L.K.E.R. всегда была известна своей реалистичной сложностью, и Зов Припяти не является исключением, поскольку игровой процесс остается наиболее знакомым элементом из предыдущих игр. Это по-прежнему заставляет игрока прятаться, выглядывать из-за углов, учитывать траекторию пули, стрелять очередями, следить за состоянием своего оружия и здоровьем.