Спустя шесть лет после событий Resident Evil 2, четвертая игра серии следует за бывшим полицейским (ныне агентом США) Леоном С. Кеннеди, когда он отправляется в Европу с совершенно секретной миссией по расследованию исчезновения дочери президента Эшли. Поскольку Леон сталкивается с невообразимыми ужасами, он должен выяснить, кто или что стоит за всем этим. Старые друзья... и враги... прячутся за каждым углом, пока Леон пытается выяснить, кто на самом деле стоит за похищением дочери президента.
Resident Evil 4 - это серьезные изменения по сравнению с предыдущими частями. Вместо фиксированной перспективы от третьего лица в игре появился новый угол обзора камеры "за спиной" и функция прицеливания "через плечо", которая позволяет игрокам контролировать оружие для попадания в определенные части тела. Игра оснащена совершенно новой системой искусственного интеллекта и более открытыми средами, которые позволяют врагам работать вместе, чтобы захватить и загнать Леона в угол. Враги теперь люди, что позволяет им подниматься по лестницам, открывать двери и использовать оружие на протяжении всей игры.
Вся система инвентаря также была обновлена, так что для хранения мелких предметов больше не требуется большое пространство. Вместо этого предметы занимают блоки пространства в инвентаре в соответствии с их реальным размером в натуральную величину, что позволяет разместить гораздо больше предметов и оружия. Леон может собирать сокровища у врагов или в окрестностях и посещать печально известного "торговца", чтобы приобрести больший инвентарь, карты сокровищ, улучшения оружия или более мощное оружие.
Пожалуй, это лучшая часть Резидента. Есть экшн и страх, благодаря трудноубиваемым типам врагов. Сюжет прост, но персонажи как всегда харизматичны. Боссы не особо сложные, но всегда зрелищны, а геймплей постоянно держит тебя в тонусе, благодаря новым врагам и оружию.