Основной сюжет Friend or Foe повествует о том, что метеорит, который принес симбиота Венома, распался в атмосфере Земли, и пять осколков были разбросаны по всему миру. Ник Фьюри отправляет Человека-паука на задание собрать эти пять частей. Однако, задача оказывается более сложной, потому что все его враги были подвергнуты той или иной форме контроля сознания. Поскольку Человек-паук сражается со всеми своими врагами и освобождает их от контроля над разумом, они соглашаются помочь Человеку-пауку в этой миссии. В конце концов вы выясняете, кто стоит за всем этим, и, конечно же, вы останавливаете главного противника и спасаете положение.
В игре Spider-Man: Friend or Foe Человек-паук должен противостоять некоторым из своих самых известных врагов, чтобы победить еще большую угрозу. Сражайтесь с такими персонажами, как Доктор Осьминог, Веном и Зеленый Гоблин, а затем добавьте их в свой список союзников. Вдохновленная событиями кинотрилогии, эта экшн-игра имеет юмористический поворот, который позволяет игроку набирать врагов из галереи "мошенников паутины" и использовать их на однопользовательских уровнях или в кооперативном режиме.